Correspondance: Dr A Wells, MD, DMSc, Département de Pathologie, Université de Pittsburgh, Pittsburgh VAMC, 3550 Terrace Street, Pittsburgh, PA 15261, USA. Ces dernières années, il a été décrit que, tout en envahissant à travers les matrices, les cellules cancéreuses peuvent changer de forme et adapter leurs stratégies de migration selon le contexte microenvironnemental. Bien que les voies de signalisation intracellulaire régissant le changement de migration mésenchymateux à amiboide et vice versa aient été le plus souvent élucidées, les signaux extracellulaires favorisant ces changements sont largement inconnus. Dans cette revue, nous résumons les constatations qui pointent vers les matrikines qui se lient spécifiquement au récepteur de l'EGF en tant que molécules matricellulaires qui permettent la plasticité de la migration des cellules cancéreuses et favorisent l'invasion.

Mots-clés: amiboide; Invasion du cancer; Décorine; EGFR; Mésenchymateux; migration; Tenascin C

La majeure partie de la morbidité et de la mortalité cancéreuses provient à la fois de la dissémination métastatique et de l'invasion de la tumeur primaire. La matrice extracellulaire (ECM) est le premier obstacle rencontré par les tumeurs solides au cours de cette épandage. Le remodelage de la matrice lors de l'invasion tumorale implique non seulement une dégradation protéolytique de la barrière mais aussi une synthèse concomitante de molécules de matrice bioactive, dans un processus ressemblant au remodelage de la matrice active pendant la guérison des plaies. À son tour, ce nouvel environnement matriciel favorise et favorise la propagation des cellules cancéreuses. Les cellules tumorales et les cellules stromales contribuent à ces changements, les composants de la matrice sécrétés par les cellules tumorales variant significativement en relation avec leur potentiel métastatique1. Beaucoup de ces protéines ont des effets profonds sur la morphologie cellulaire, induisant des états d'adhérence cellulaire plus faibles et favorisant ainsi la migration . Dans cette revue, nous nous concentrerons sur les résultats récents qui montrent vers la dysrégulation des composants ECM qui favorise l'invasion des cellules cancéreuses du site primaire en permettant la plasticité des stratégies de migration. En particulier, cette missive brève focalisée met l'accent sur les protéines ECM qui peuvent se lier au récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), donc, en subsumant les réseaux de signalisation établis qui régissent la migration efficace dans diverses conditions. La richesse des autres molécules matricellulaires qui sont impliquées dans la carcinogenèse et la métastase, souvent en régulant l'adhésion et la migration et donc l'invasion, ont été élégamment revues ailleurs.2, 3

L'axe de signalisation de l'EGFR est le facteur de croissance le plus souvent impliqué dans la progression de la tumeur via la régulation vers le haut ou l'activation du récepteur ou de ses nombreux ligands.4 Bien que l'activation de l'EGFR par ses ligands solubles traditionnels mène à la fois à la mitogénèse et à la motogénèse, Est corrélée à la progression tumorale.5, 6, 7 Plus récemment, l'activation de l'EGFR par des ligands d'affinité ultraléges cryptiques, incorporés dans des molécules d'ECM, a été reconnue.8, 9 Ces matrikines limitent la signalisation EGFR à la zone périmembranaire du cytosol, Est préférentielle pour la motilité10,11 et la survie cellulaire12,13. Comme ces composantes de la matrice sont régulées positivement pendant la progression du cancer, le rôle de l'EGFR dans la modification des comportements tumoraux est réexaminé en fonction de cette signalisation embarquée ECM.14,15,16 Cette perspective Vise à fournir le contexte pour aborder ces questions.

Haut de la page Programmes d'invasion des cellules cancéreusesLes cellules cancéreuses sont connues pour utiliser à la fois des stratégies d'invasion dépendantes de la protéase et de la protéase. Pendant le mode mésenchymateux d'invasion, en présence de proteases qui peuvent dégrader l'ECM environnante, le mouvement 17,18 des cellules est un processus à plusieurs étapes: (1) la polarisation cellulaire et la protrusion initiale sont suivies par l'attachement à la base de la tête (2) la dégradation localisée de la surface cellulaire de l'ECM génère un espace dans lequel la contraction de l'actomyosine va déplacer le corps cellulaire avançant déformant à la fois la cellule et l'ECM; En revanche, en l'absence d'activité protéolytique significative ou d'incapacité à dégrader le substrat environnant, les cellules cancéreuses peuvent encore envahir en utilisant la force contractile de l'actine Pour générer une morphologie arrondie et une ampoule amiboïde comme des protrusions qui poussent et pressent les cellules à travers des espaces dans l'ECM.17, 18, 21, 22, 23 Ce type de migration est possible si la déformabilité du corps cellulaire et la porosité de la matrice correspondent Que les cellules peuvent s'adapter à travers les espaces. Dans les matrices 3D rigides, la génération de la force migratoire mésenchymateuse est dépendante de l'intégrine 18 Nachahmung armreif cartier, tandis que les matrices molles ne renforcent pas l'adhérence focale (FA) Et ne parviennent pas à soutenir l'arrondissement des cellules.24

Dans le mode mésenchymateux de migration, la formation de lamellipodes riches en actine est dépendante de Rac1, 25, 26, 27 Cdc42 et Rac régulent les voies de signalisation Rac et Rho. WASP protéines qui favorisent la nucléation des filaments d'actine et la formation du bord d'attaque.28, 29 Superposé à ceux-ci est la petite GTPase Cdc42, qui assure la directionnalité.30, 31 Le bord d'attaque en saillie est ensuite stabilisé par intégrine interactions avec l'ECM Et la formation des FA. Rho et son effecteur aval ROCK se sont révélés dispensables pour le mode de migration mésenchymate 17, dans une situation où Cdc42 peut compenser la perte de contractilité signalée par Rho.32 En revanche, le mode de motilité arrondi dépend de l'activité Rho et ROCK , 17 où la phosphorylation de la chaîne légère de la myosine dépendant de la ROCK (MLC) est cruciale pour l'organisation correcte de la MLC et la génération de la force dans la cellule en mouvement.22 La MLC phosphorylée augmente l'activité de l'ATPase pour promouvoir les interactions de l'actine et la force contractile. La pression intracellulaire entraîne la rupture du cortex de l'actomyosine et la formation des ballons membranaires.33 Après la formation de la bulbe, le cortex contractile se rassemble.34 Une différence majeure entre le mouvement mésenchymateux et le mouvement amiboïde est donc la force motrice de la formation Protrusions, qui sont la polymérisation d'actine et l'afflux de cytoplasme, respectivement. Le silencieux de la voie ROCK induit un changement amoeboïde à mésenchymateux17, 35 et le silence de Rac induit des cellules pour atteindre la morphologie opposée.35, 36 Cette transition mésenchymateuse à amiboïde est résumée sur la figure 1. Le résumé des caractéristiques phénotypiques et des contrôles de signalisation connus qui Gouvernent le mésenchyme et le changement amoéboïdal.

Pleine figure et légende (66K)

Cette plasticité des modes migratoires permet une grande adaptation pendant l'invasion et bien que la machinerie cellulaire sous-jacente ait été étudiée de manière approfondie, il n'y a que récemment que l'attention a été accordée aux signaux ECM qui pourraient induire ces changements.

Haut de la page Les protéines matricelulaires comme régulateurs de la migrationLe concept des protéines matricellulaires a été proposé afin de définir des domaines protéiques de l'ECM qui peuvent signaler aux cellules environnantes.37 On a compris que certains de ces signaux peuvent être fournis par des sites cryptiques En cas d'invasion tumorale, les altérations de la matrice à cause de la dénaturation ECM, de la dégradation enzymatique, des forces mécaniques ou de la multimérisation et de l'adsorption des protéines fournissent une pléthore de molécules d'ECM qui sont révélées aux cellules seulement après des altérations structurelles ou conformationnelles des composants. Matriciel. Les protéines matricellulaires peuvent interagir avec de multiples autres protéines matricielles et récepteurs cellulaires et ont donc des fonctions biologiques complexes. Certaines des protéines matricellulaires et leurs fragments peptidiques qui peuvent être signalés par des récepteurs de facteur de croissance ont été désignés par matrikines pour mettre en évidence leurs capacités de signalisation cellulaire directe.

Les protéines matricellulaires qui diminuent l'adhérence, via l'intégrine ou la signalisation du facteur de croissance armreif cartier love Kopie, ont une profonde influence sur la motilité cellulaire car l'état intermédiaire de l'adhésion cellulaire favorise la motilité.40, 41 protéines ECM qui favorisent cet état intermédiaire d'adhésion telles que la tenasicine C, la thrombospondine, Les laminines et les protéines sécrétées riches en cystéine (SPARC), sont augmentées en expression aux sites exacts de remodelage qui nécessitent une migration cellulaire embryogenèse, cicatrisation, inflammation et invasion tumorale. Ceci suggère un rôle pour les protéines matricellulaires dans la promotion de la migration en permettant l'état adhésif intermédiaire.

Un modèle mathématique développé par DeMilla, Barbee et Lauffenburger prédit que la motilité maximale des cellules est atteinte lorsque le rapport de la force transcellulaire obtenue par la contractilité du cytosquelette et la force d'adhérence obtenue par les interactions des intégrines est intermédiaire.41 L'adhérence cellulaire faible Ne génère pas une force suffisante pour le mouvement cellulaire et une adhérence excessive empêche la libération de la cellule de l'ECM.42,43,44 Il faut noter que les essais que les effets de test des protéines ECM sur la motilité cellulaire imposent certaines exigences pour l'organisation du cytosquelette et Adhésion pour que la motilité soit considérée comme réussie. Les cellules mésenchymateuses qui forment des adhérences fortes ont de meilleurs résultats dans les dosages de migration 2D (comme le test de guérison des plaies ou le suivi des cellules vivantes sur les matrices 2D) love armreif gold Kopie, tandis que les cellules amoindes, moins adhérentes, se déplacent lentement sur des substrats 2D rigides mais plus rapidement dans les dosages de migration 3D . Ainsi, les découvertes apparemment discordantes du rôle d'une certaine protéine ECM dans la motilité cellulaire sont en partie dues à différents contextes utilisés pour déterminer les performances migratoires. Nos résultats récents montrent que le facteur de croissance épidermique comme le EGFL de la ténascine C (TNC) peut favoriser le changement mésenchymateux et amiboïde de la migration dans les cellules de mélanome15, les cellules exprimant le domaine EGFL se déplaçant plus lentement sur les substrats 2D que le mélanome témoin Cellules, mais qui se déplacent néanmoins plus rapidement dans les environnements 3D; Et ceci sans augmentation des activités de MMP.

Cette constatation nous pousse à examiner d'autres protéines matricellulaires qui ont des propriétés anti-adhésives. Ce qui est commun pour ces protéines, c'est qu'ils lient plusieurs récepteurs cellulaires et ils peuvent induire des réponses cellulaires multiples, voire opposées. TNC, Thrombospondine 1 (TSP1), Laminine 5 et SPRC sont tous anti-adhésifs, tous peuvent lier plusieurs intégrines différentes, et tous possèdent EGFL domaines ou des modules. Dans cette revue, nous postulons que ces protéines matricellulaires peuvent dicter le mode de migration, mésenchymateux ou amiboïde, en signalant l'adaptation du cytosquelette au milieu cellulaire et en favorisant généralement l'invasion tumorale. Ce point de vue impose une demande de thérapies ciblées qui tiennent compte de la plasticité qui permet aux cellules de basculer entre les deux modes de motilité pendant l'invasion, pour tout espoir de succès dans la limitation de la dissémination du cancer.

Haut de la page Molécules stimulantes Il existe un grand nombre de molécules qui peuvent être considérées comme des marqueurs, en ce sens qu'elles apparaissent également ou sont régulées positivement dans la matrice lors de l'invasion tumorale. Ces molécules sont présentes pendant le développement et apparaissent pendant la phase régénératrice de la réparation de la plaie. Ils marquent non seulement une période de croissance rapide des cellules de toutes les lignées, mais aussi favorisent cette expansion exubérante à la fois en altérant la densité de la matrice et en dirigeant les cellules à migrer. Ainsi, lors de l'invasion tumorale, le virage malin détourne ces processus physiologiques pour favoriser la dissémination. Ce qui suit examinera un certain nombre de protéines mieux caractérisées et les plus fortement mécaniquement corrélées.

Haut de la page Le rôle physiologique de la TNC réside dans l'établissement d'interactions entre l'épithélium et le mésenchyme au cours du développement embryonnaire, de la différenciation tissulaire et de la réparation des plaies. Les différents poids moléculaires des monomères TNC sont la conséquence de la glycosylation et de l'épissage alternatif. Chaque sous-unité contient: le domaine d'assemblage terminal N, un domaine composé de 14,5 EGFL, un domaine composé d'un nombre varié de répétitions de type fibronectine de type III (FNIII) et d'une séquence de type fibrinogène sur le terminus C47, 48, 49, 50, 51, 52

Les cellules peuvent interagir avec le domaine semblable à FNIII de TNC via des intégrines et ainsi permettre l'attachement cellulaire, via les syndécans 1 et 4 et l'annexine II pour signaler l'adhérence (examinée dans Erickson et Bourdon51 et Prieto et al53). Par conséquent, la réponse à la TNC diffère en fonction du répertoire du récepteur présent sur la surface cellulaire. Il est intéressant de noter que la liaison de TNC EGFL à EGFR favorise préférentiellement la migration cellulaire en limitant la signalisation des récepteurs à l'espace périmembranaire. 11

Le TNC induit l'expression des MMP 1, 3, 9, et 1356, 57 et l'activation de la MMP2, et il ya donc une boucle de rétroaction positive entre l'induction de la MMP Il est intéressant de noter que les sites de clivage pour toutes les MMP testées à ce jour sont en dehors du domaine des répétitions EGFL dans la molécule TNC, 59 laissant l'EGFL intacte face à un remodelage de l'ECM augmenté. Par conséquent, TNC est équipé non seulement de moduler l'architecture ECM, mais aussi d'influer de façon spectaculaire sur le comportement des cellules en exposant son domaine actif EGFL matrikine.

Nous avons découvert que la TNC EGFL induit l'arrondissement des cellules de mélanome et diminue l'adhésivité par l'activation de ROCK15 et que cela permet la transition du mode mésenchymateux au mode d'invasion des amibes par le derme. D'autre part, on a montré que les répétitions de FNIII de TNC supprimaient l'activation de Rho A tout en maintenant le niveau de Cdc42 actif, empêchant ainsi la formation de fibre de stress.60 Lorsque la TNC est déposée à l'avant des cellules envahissantes, on observe une morphologie de 15 cellules et une amiboïde Aux fronts de l'invasion dans les tumeurs 61, il est possible que la TNC puisse induire des changements cytosquelettiques dans les cellules cancéreuses qui entraînent un changement vers le mouvement amiboïde et permettent une plus grande plasticité des cellules envahissantes. Nous supposons que les invadopodes qui peuvent localiser les MMP à l'avant des cellules migratrices62 pourraient cliver TNC pour exposer l'EGFL comme mécanisme pour promouvoir cette invasion. Il est probable qu'après clivage protéolytique, les fragments de TNC peuvent avoir une activité de signalisation distincte par rapport à la protéine TNC de pleine longueur.

Il existe d'autres membres de la famille des tenascin, générés par l'épissage alternatif; Dont certains présentent de multiples EGFL.63 Cependant, ces derniers n'ont pas été examinés quant à la capacité de lier et d'activer l'EGFR.

Haut de la pageLaminine 332 (anciennement laminine 5) Une autre protéine matrikine qui peut signaler via son EGFR activant EGFL est la laminine 332 (Ln 332) 9, constituant largement répandu de la membrane basale. Elle est composée de chaînes et enroulées ensemble et stabilisées par des liaisons disulfure formant le bras long à partir duquel des portions des trois chaînes font saillie formant des bras courts.64 Dans des conditions physiologiques normales, les cellules épithéliales adhèrent au Ln 332 par les intégrines et forment des contacts focaux et Hémidesmosomes (revue dans Koshikawa et al65). Mais, dans les cas de remodelage actif, lors de la cicatrisation ou de la tumorigénèse, MT1 MMP66 et MMP 267 peuvent cliver Ln 332 et révéler des sites cryptiques pro-migrateurs. Ces sites cryptiques se sont révélés être des répétitions semblables à l'EGF dans la chaîne qui stimulent la migration des cellules cancéreuses d'une manière dépendante de l'EGFR.9 D'autre part, la chaîne de la laminine interagit avec l'intégrine et peut stimuler l'adhérence cellulaire, la propagation et la migration 68, Kinase et les extensions de lamellipodes induites par Rac1. La chaîne et ses produits clivés ont également été démontrés comme favorisant la migration cellulaire dans de nombreux cancers (voir Pyke et al70).

Les cellules cancéreuses envahissantes expriment préférentiellement des quantités accrues de chaîne de Ln 33271 et c'est la seule chaîne qui peut être sécrétée sous la forme monomère.72 La chaîne Ln 332 peut également être traitée par uPA et MMP9,73 où la signalisation uPAR semble être essentielle pour la production Et la sécrétion de la Ln 332 elle-même.74 Dans les cancers d'origine épithéliale, Ln 332, uPAR et l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène de type 1 (PAI 1) sont régulés à la hausse dans les fronts invasifs 75, 76 avec la régulation ascendante uPAR et PAI 1 Ceci confirme notre modèle que non seulement la dégradation de la matrice, mais aussi les domaines cryptiques libérés des protéines matricellulaires favorisent la migration et peut-être le déplacement de la motilité vers la migration amiboïde aux extrémités des tumeurs invasives. Dans l'adénocarcinome du côlon, l'addition de Ln 233 s'active pour diminuer l'activité de RhoA, ce qui provoque un changement d'adhérence et augmente l'attachement au collagène IV et la différenciation des cellules en entérocytes.78 Une observation similaire a été faite dans les cellules de carcinome de cellules squameuses où l'attachement à Ln 233 Par l'intégrine a provoqué une diminution de l'activité RhoA, tandis que l'attachement sur le collagène I par l'intégrine fortement activé RhoA.79 Dans ce cas, l'attachement au collagène a diminué, tandis que l'activation de l'intégrine Ln 322 induit FA désassemblage et stimulé la migration sur 2D surfaces enduites par la diminution de RhoA et Augmentation de l'activité Cdc42.

Haut de la page SPARCSPARC est une protéine ECM ayant la plus haute expression dans le tissu osseux, mais répartie sur d'autres tissus aux sites de remodelage, d'angiogenèse et dans des pathologies telles que la tumorigénèse. La SPARC est une protéine de 32 kDa avec un domaine acide, un domaine semblable à la follistatine et un domaine de liaison au calcium extracellulaire.81,82 Le domaine de type follistatine contient trois modules EGFL qui sont tordus par des liaisons disulfure 83 et une région de liaison au cuivre qui interagit Avec l'intégrine.84 La signalisation par SPARC et les intégrines a également été démontrée.85, 86 Comme les STN, les effets de SPARC sont liés au contexte et au type de cellule, avec des rôles apparemment contradictoires dans la progression tumorale (examinés dans Chlenski et Cohn87). Dans les cancers de l'ovaire, de la prostate et du colorectal, l'expression de SPARC est régulée négativement par la méthylation du promoteur, comparée aux tissus normaux (examinée dans Sage et al88). Dans ces cancers, la surexpression de SPARC supprime la croissance et la survie des cellules cancéreuses. D'autre part, dans le gliome et le cancer du sein, l'expression de SPARC est augmentée et elle favorise l'invasion. Ces différents effets sur la progression tumorale peuvent être expliqués par des exigences différentes des interactions des cellules tumorales pour la progression des néoplasmes.

SPARC possède des propriétés anti-adhérentes, induisant l'arrondissement des cellules et le désassemblage FA, qui est induit par le module EGFL de SPARC; 89, 90 suggérant que celles-ci pourraient signaler via l'EGFR semblable à la TNC et à la laminine 322, bien qu'elles n'aient pas été testées expérimentalement. activité. Le domaine acide de la molécule possède également des propriétés anti-adhérentes.91

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